Meer dan 400 jaar lang, heersten de “Heren van Diest” over het de middeleeuwse stad. Via een huwelijk kwam in 1499 de heerlijkheid Diest echter in handen van het huis van Oranje-Nassau.
Willem was in 1544 slechts 11 jaar oud, toen hij na het overlijden van zijn neef René van Chalon, als opvolger werd aangeduid. Naast het prinsdom van Oranje erfde Willem ook vele belangrijke bezittingen en voorrechten, inclusief de stad Diest.
Zo gebeurde het dat Diest in handen kwam van een 11 jarige die zelf nog nooit een voet in Diest gezet had.
De “Heer van Diest” werd naar gewoonte vertegenwoordigd door een Drossaert, een soort van plaatsvervangend bestuurder van de Heerlijkheid.
In 1547 gaf de, 13 jaar jonge, Prins van Oranje de opdracht voor de bouw van de Ezeldijkmolen.
Willem van Oranje begon zijn loopbaan in dienst van Keizer Karel V. Wanneer deze in 1555 komt te overlijden wordt hij opgevolgd door zijn zoon Filips II. Tot 1559 is Willem van Oranje samen met de Hertog van Alva een van de belangrijkste raadsmannen van Filips II. Echter na een ontmoeting tussen beiden in 1559 komt er een einde aan de loyaliteit van Willem van Oranje.
De Spaanse Bezetting:
Tijdens de beeldenstorm in 1566 uitbrak bleef de stad gespaard. Toch besloot Filips II in September van datzelfde jaar om een troepenmacht van de centrale overheid naar de stad te sturen. Niet veel later stuurde hij ook de beruchte Hertog van Alva naar de Nederlanden om weer orde op zaken te stellen.
De tachtigjarige oorlog:
In januari 1568 wordt Willem van Oranje openbaar gedagvaard voor zijn aandeel bij de Beeldenstorm van 1566. Zijn bezittingen in de Nederlanden worden verbeurdverklaard. In Februari wordt ook zijn zoon, Filips Willem gevangen genomen door de Hertog Van Alva en naar het hof in Spanje gestuurd voor een heropvoeding. Wanneer de Hertog van Alva in 1568 naar Diest trekt om de reeds aanwezige Spaanse troepen te versterken wordt hij tegengehouden door de burgerbevolking. De inwoners van de heerlijke stad die nog steeds eigendom van Willem van Oranje is, leverden zwaar verzet en het kostte dan ook veel moeite voor de Spaanse soldaten om de rellen te eindigen. Als straf moest de gehele bevolking van Diest zorgen voor het onderhoud van een tercio van het gevreesde “Leger van Vlaanderen”. De betrokkenen bij de rellen werden aangehouden en op de grote markt terecht gesteld.
Datzelfde jaar onderneemt Willem van Oranje een eerste invasie van de Spaanse Nederlanden, die wordt gezien als het begin van de tachtigjarige oorlog.
In maart 1572 doet een uitzonderingsrechtbank een uitspraak; Diest wordt geconfisqueerd door de Spaanse koning en verliest haar stads- en ambachtsrechten. Naast een geldboete moet de stad ook haar stadswallen afbreken. Datzelfde jaar wordt de stad ingenomen door de Geuzen. Desondanks de Spaanse versterkingen aan de stadspoorten weten 2 heldhaftige Diestenaren de Schaffensepoort te openen voor de aanstormende troepen die in een mum van tijd de stad innemen. Amper een maand later weten de Spaanse troepen de stad weer in te nemen en de Geuzen te verdrijven. Rond diezelfde tijd onderneemt Willem van Oranje een tweede invasie van de Spaanse Nederlanden. Het plunderende leger van Oranje steekt op 27 augustus 1572 de Maas over naar Brabant. In Diest en Tienen opent de bevolking de stadspoorten, maar elders zit men niet op de bevrijding te wachten. De invasie komt in September reeds tot z’n einde.
Als reactie hierop stuurde de Hertog van Alva aan zijn zoon, Fadrique Álvarez de Toledo (Don Frederik), op een veldtocht om de opstandige steden weer de verroveren. Zo werd Diest in oktober 1572 weer verroverd door de Spaanse troepen.
Op 8 juni 1580 weet Willem van Oranje de stad weer te veroveren. Zijn huurlingenleger verrast de Spaanse troepen en langs de Zichemsepoort kunnen de Staatse ruiters de stad binnendringen. Na zware gevechten op en rond de grote markt slaan de Spaanse soldaten op de vlucht. Tijdens deze verovering raakt de Sint-Janskerk zwaar verwoest.
In 1584 wordt Willem van Oranje vermoord te Delft.